Kytril 121

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DESCRIPTION KYTRIL comprimés et KYTRIL Solution orale contiennent du chlorhydrate de granisétron, un antinauséeux et antiémétique. Chimiquement, il est endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo 3.3.1 non-3-yl) -1-méthyl-1 H-indazole-3-carboxamide avec un poids moléculaire de 348,9 (312,4 base libre). Sa formule empirique est C 18 H 24 N 4 OHCl. chlorhydrate de granisétron est un blanc à blanc cassé solide qui est facilement soluble dans l'eau et une solution saline normale à 20 ° C. Comprimés pour administration orale: Chaque blanc, triangulaire, biconvexe, pelliculé KYTRIL comprimé contient 1,12 mg de granisétron chlorhydrate équivalent à granisétron, 1 mg. Les ingrédients inactifs sont les suivants: l'hydroxypropylméthylcellulose, le lactose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyéthylène glycol, le polysorbate 80, l'amidon glycolate de sodium et du dioxyde de titane. Solution orale: Chaque 10 ml de, orange, orange aromatisé KYTRIL Solution orale claire contient 2,24 mg de chlorhydrate de granisétron équivalent à 2 mg de granisétron. Ingrédients inactifs: acide citrique anhydre, FDC Yellow n ° 6, arôme d'orange, eau purifiée, benzoate de sodium, et le sorbitol. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Le granisétron est sélectif de 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3), antagoniste du récepteur avec peu ou pas d'affinité pour les autres récepteurs de la sérotonine, y compris les récepteurs 5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B / C 5-HT 2 pour l'alpha 1 -, alpha 2 -, ou bêta-adrénergiques pour la dopamine D 2 ou de l'histamine-H 1 benzodiazépine picrotoxine ou récepteurs opioïdes. récepteurs sérotoninergiques de la 5-HT de type 3 sont situés en périphérie sur les terminaisons nerveuses vagales et au centre de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de la zone postrema. Lors d'une chimiothérapie qui induit des vomissements, des cellules entérochromaffines muqueuses libération de sérotonine, ce qui stimule la 5-HT3. Cela évoque la décharge afférences vagales, provoquant des vomissements. Des études animales montrent que, dans la liaison à 5-HT3, des blocs de granisétron stimulation de la sérotonine et des vomissements ultérieurs après les stimuli émétiques tels que le cisplatine. Dans le modèle animal furet, une injection de granisétron unique a empêché des vomissements en raison de cisplatine à haute dose ou arrêté des vomissements dans les 5 à 30 secondes. Dans la plupart des études sur l'homme, le granisétron a eu peu d'effet sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou ECG. Aucune preuve d'un effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine ou aldostérone a été trouvé dans d'autres études. Après des doses orales uniques et multiples, KYTRIL Tablets ralenti le transit colique chez des volontaires sains. Cependant, KYTRIL n'a eu aucun effet sur le temps de transit oro-caecal chez des volontaires normaux lorsqu'il est administré en une seule injection intraveineuse (IV) infusion de 50 mcg / kg ou 200 mcg / kg. Pharmacokinetics: Chez des volontaires sains et des patients atteints de cancer des adultes subissant une chimiothérapie, l'administration de KYTRIL Tablets produit des données pharmacocinétiques moyens présentés dans le tableau 1. Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques (intervalle médian) Après KYTRIL comprimés (chlorhydrate de granisétron) Les effets du sexe sur la pharmacocinétique de KYTRIL Les comprimés n'a pas été étudiée. Cependant, après la perfusion intraveineuse de KYTRIL, aucune différence de l'ASC moyenne a été observée entre les hommes et les femmes, bien que les mâles avaient une C max plus élevée en général. Lorsque KYTRIL comprimés ont été administrés avec de la nourriture, l'ASC a diminué de 5 et C max a augmenté de 30 chez des volontaires non jeûné sains qui ont reçu une dose unique de 10 mg. métabolisme Granisetron implique N-déméthylation et l'oxydation de cycle aromatique suivie d'une conjugaison. Les études animales suggèrent que certains des métabolites peuvent également avoir 5-HT activité antagoniste du récepteur 3. La clairance est principalement par métabolisme hépatique. Chez des volontaires sains, environ 11 de la dose administrée par voie orale est éliminée sous forme inchangée dans les urines en 48 heures. Le reste de la dose est excrétée sous forme de métabolites, 48 ​​dans l'urine et 38 dans les matières fécales. Dans le foie des études in vitro montrent que microsomales granisetrons principale voie métabolique est inhibée par le kétoconazole, suggérant le métabolisme médié par le cytochrome P-450 sous-famille 3A. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 et le granisétron distribue librement entre le plasma et les globules rouges. Une dose de 2 mg de KYTRIL Solution orale est bioéquivalent à la dose correspondante de KYTRIL comprimés (1 mg 2) et peut être utilisé de manière interchangeable. Chez les patients âgés et pédiatriques et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du granisétron a été déterminée après l'administration de KYTRIL intraveineuse: Personnes âgées: Les gammes des paramètres pharmacocinétiques chez des volontaires âgés (âge moyen 71 ans), étant donné qu'un seul 40 mcg / kg dose intraveineuse de KYTRIL injectable, étaient généralement semblables à ceux des jeunes volontaires sains valeurs moyennes étaient plus faibles pour la clairance et plus pour la demi-vie chez les personnes âgées. Insuffisance rénale Les patients: La clairance totale de granisétron n'a pas été affecté chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère qui ont reçu une seule dose intraveineuse de 40 mcg / kg de KYTRIL Injection. Insuffisants hépatiques Patients: Une étude de pharmacocinétique avec KYTRIL intraveineuse chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une atteinte hépatique néoplasique a montré que la clairance totale était d'environ moitié par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Étant donné la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques constatés chez les patients et la bonne tolérance des doses bien supérieures à la dose recommandée, ajustement de la posologie chez les patients avec une éventuelle déficience fonctionnelle hépatique est pas nécessaire. Patients pédiatriques: Une étude pharmacocinétique chez les patients cancéreux pédiatriques (2 à 16 ans), compte tenu d'une seule dose intraveineuse de 40 mcg / kg de KYTRIL Injection, a montré que le volume de distribution et la clairance totale augmente avec l'âge. Aucune relation n'a été observée avec l'âge de la concentration plasmatique maximale ou de la demi-vie plasmatique terminale de phase. Lorsque le volume de distribution et la clairance totale sont ajustés pour le poids corporel, la pharmacocinétique du granisétron sont similaires chez les patients cancéreux pédiatriques et adultes. ESSAIS CLINIQUES chimiothérapie nausées et vomissements induits: KYTRIL Tablets prévenir les nausées et les vomissements associés à des cours initiaux et répétés de la thérapie du cancer émétisante, comme le montrent les données d'efficacité de 24 heures à partir d'études utilisant à la fois modérée et une chimiothérapie hautement émétisante-. Modérément chimiothérapie émétisante: Le premier essai contre doses KYTRIL comprimés de 0,25 mg à 2 mg bid, en 930 patients cancéreux recevant, principalement, le cyclophosphamide, le carboplatine et le cisplatine (20 mg / m 2 à 50 mg / m 2). L'efficacité a été basé sur une réponse complète (pas de vomissement, pas de nausées modérées ou sévères, aucun médicament de secours), pas de vomissements et pas de nausées. Le tableau 2 résume les résultats de cette étude. Tableau 2. Prévention des nausées et vomissements 24 heures après la chimiothérapie 1 Résultats de bras de traitement seul un KYTRIL comprimés de 2 mg dans une troisième en double aveugle, randomisée, ont été comparés à prochlorperazine (PCPZ), 10 mg bid, dérivé d'un contrôle historique. Les résultats de 24 heures pour KYTRIL comprimés 2 mg qd étaient statistiquement supérieurs à PCPZ pour tous les paramètres d'efficacité: réponse complète (58), pas de vomissements (79), pas de nausées (51), le contrôle total (49). Les taux de PCPZ sont présentés au tableau 3. Cisplatin-Based Chimiothérapie: Le premier essai en double aveugle contre KYTRIL Tablets 1 mg bid, par rapport au placebo (témoin historique), chez 119 patients cancéreux recevant le cisplatine à haute dose (dose moyenne de 80 mg / m 2). A 24 heures, KYTRIL Tablets 1 mg bid était significativement (P 0,001) supérieur au placebo (témoin historique) dans tous les paramètres d'efficacité: réponse complète (52), pas de vomissements (56) et pas de nausées (45). Les taux de placebo étaient 7, 14 et 7, respectivement, pour les trois paramètres d'efficacité. Les résultats du groupe de traitement d'un seul KYTRIL comprimés 2 mg en une seconde en double aveugle, randomisée, ont été comparés aux deux KYTRIL Tablets offre de 1 mg et placebo témoins historiques. Les résultats de 24 heures pour KYTRIL comprimés 2 mg qd étaient: réponse complète (44), pas de vomissements (58), pas de nausées (46), le contrôle total (40). L'efficacité de KYTRIL comprimés 2 mg qd était comparable à KYTRIL Tablets 1 mg bid et statistiquement supérieur au placebo. Les taux de placebo étaient 7, 14, 7 et 7, respectivement, pour les quatre paramètres. Aucune étude contrôlée comparant l'injection de granisétron avec la formulation orale pour prévenir les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie a été effectuée. Radiation-nausées et vomissements induits: Total Irradiation Body: Dans une étude randomisée en double aveugle, 18 patients recevant KYTRIL Comprimés, 2 mg par jour, a connu de manière significative une plus grande protection antiémétique par rapport aux patients dans un groupe témoin négatif historique qui a reçu conventionnel (non-5 3) - HT antagoniste anti-émétiques. l'irradiation totale du corps est composée de 11 fractions de 120 cGy administrée pendant 4 jours, avec trois fractions sur chacun des 3 premiers jours, et deux fractions du quatrième jour. Les comprimés KYTRIL ont reçu une heure avant la première fraction de rayonnement de chaque jour. Vingt-deux pour cent (22) des patients traités par KYTRIL comprimés n'a pas connu de vomissements ou de recevoir des antiémétiques de secours pendant toute la période de dosage de 4 jours, comparativement à 0 des patients du groupe négatif historique de contrôle (P 0,01). En outre, les patients qui ont reçu KYTRIL comprimés ont également connu significativement moins d'épisodes émétique au cours de la première journée de rayonnement et au cours de la période de traitement de 4 jours, par rapport aux patients du groupe négatif historique de commande. Le temps médian au premier épisode émétique était de 36 heures pour les patients qui ont reçu KYTRIL comprimés. Fractionnée Radiation abdominale: L'efficacité de KYTRIL comprimés, 2 mg par jour, a été évaluée dans un double aveugle, randomisée de 260 patients placebo. Les comprimés ont été donnés KYTRIL 1 heure avant l'irradiation, composé d'un maximum de 20 fractions quotidiennes de 180 et 300 cGy chacun. Les exceptions étaient les patients atteints de séminome ou ceux qui reçoivent toute irradiation abdomen qui a initialement reçu 150 cGy par fraction. Radiation a été administré à l'abdomen supérieur avec une taille de champ d'au moins 100 cm 2. La proportion de patients sans vomissements et ceux sans nausées pour KYTRIL Tablets, par rapport au placebo, était statistiquement significative (P 0,0001) à 24 heures après l'irradiation, quel que soit de la dose de rayonnement. KYTRIL était supérieur au placebo chez les patients recevant jusqu'à 10 fractions quotidiennes de rayonnement, mais n'a pas été supérieure au placebo chez les patients recevant 20 fractions. Les patients traités par KYTRIL Tablets (n134) ont eu beaucoup plus de temps pour le premier épisode de vomissements (35 jours contre 9 jours, P 0,001). KYTRIL fourni significativement plus grande protection contre les nausées et les vomissements que le placebo. INDICATIONS ET USAGE KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) est indiqué pour la prévention de: nausées et vomissements associés aux cours initiaux et répétés de la thérapie du cancer émétique, y compris le cisplatine à haute dose. nausées et vomissements associés aux rayonnements, y compris l'irradiation corporelle totale et la radiation abdominale fractionnée. CONTRE-INDICATIONS KYTRIL est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants. PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses: granisétron n'a pas induire ou inhiber la P-450 système enzymatique métabolisant médicament cytochrome. Il n'y a pas eu d'études d'interactions médicamenteuses définitives pour examiner interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec d'autres médicaments, mais, chez les humains, KYTRIL injection a été administrée en toute sécurité avec des médicaments représentant les benzodiazépines, neuroleptiques, et les médicaments anti-ulcéreux couramment prescrits avec les traitements antiémétiques. KYTRIL Injection aussi ne semble pas interagir avec les chimiothérapies cancéreuses émétisante. Parce que le granisétron est métabolisé par le cytochrome P-450 hépatique métabolisant les médicaments enzymes, des inducteurs ou des inhibiteurs de ces enzymes peuvent changer le jeu et, par conséquent, la demi-vie du granisétron. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité: Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats ont été traités par voie orale avec granisétron 1, 5 ou 50 mg / kg / jour (6, 30 ou 300 mg / m 2 / jour). La dose de 50 mg / kg / jour a été réduite à 25 mg / kg / jour (150 mg / m 2 / jour) pendant la semaine 59 en raison de la toxicité. Pour une personne de 50 kg de taille moyenne (1,46 m 2 corps de surface), ces doses représentent 4, 20, et 101 fois la dose clinique recommandée (1,48 mg / m 2. orale) sur une base de région de surface du corps. Il y avait une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et des adénomes hépatocellulaires chez les mâles traités avec 5 mg / kg / jour (30 mg / m 2 / jour, 20 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps) et au-dessus, et les femelles traitées avec 25 mg / kg / jour (150 mg / m 2 / jour, 101 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps). Aucune augmentation des tumeurs du foie a été observée à la dose de 1 mg / kg / jour (6 mg / m 2 / jour, soit 4 fois la dose humaine recommandée basée sur la surface corporelle) chez les mâles et 5 mg / kg / jour (30 mg / m 2 / jour, 20 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) chez les femelles. Dans une étude de 12 mois sur la toxicité orale, le traitement par le granisétron 100 mg / kg / jour (600 mg / m 2 / jour, 405 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) produit adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles et femelles alors qu'aucune les tumeurs ont été trouvées chez les rats témoins. Une étude de granisétron cancérogénicité de la souris de 24 mois n'a pas montré une augmentation statistiquement significative de l'incidence de la tumeur, mais l'étude n'a pas été concluante. En raison des résultats de la tumeur dans les études de rat, KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) doit être prescrit uniquement à la dose et pour l'indication recommandée (voir INDICATIONS ET USAGE. Et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Granisétron n'a pas été mutagène in vitro Test de Ames et la souris des cellules de lymphome test de mutation directe dans et test in vivo du micronoyau de souris et in vitro et ex vivo UDS d'hépatocytes de rat essais. Cependant, elle a produit une augmentation significative de la SDU dans des cellules HeLa in vitro et une augmentation de l'incidence significative des cellules avec polyploïde dans un essai in vitro des lymphocytes humains essai d'aberration chromosomique. Granisétron à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (600 mg / m 2 / jour, 405 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps) a été constaté qu'il n'a aucun effet sur la fertilité et la reproduction des rats mâles et femelles. Grossesse: Effets tératogènes: Grossesse études Catégorie B. de reproduction ont été effectuées chez des rates gravides à des doses orales allant jusqu'à 125 mg / kg / jour (750 mg / m 2 / jour, 507 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et les lapins enceintes aux doses orales allant jusqu'à 32 mg / kg / jour (378 mg / m 2 / jour, 255 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps) et ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison de granisétron . Il y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Les mères qui allaitent: On ne sait pas si le granisétron est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand KYTRIL est administré à une femme infirmière. Pédiatrie: L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Utilisation gériatrique: comprimés KYTRIL Au cours des essais cliniques, 325 patients de 65 ans ou plus ont reçu 298 étaient de 65 à 74 ans, et 27 étaient âgés de 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité ont été maintenus avec l'âge. RÉACTIONS INDÉSIRABLES chimiothérapie nausées et vomissements induits: Plus de 3700 patients ont reçu KYTRIL comprimés dans les essais cliniques avec les thérapies de cancer émétisante constitués principalement de cyclophosphamide ou cisplatine régimes. Chez les patients recevant KYTRIL Tablets 1 mg bid pour 1, 7 ou 14 jours, ou 2 mg qd pour 1 jour, des effets indésirables signalés chez plus de 5 des patients atteints de comparaison et placebo incidences sont énumérés dans le tableau 4. D'autres événements indésirables rapportés dans essais cliniques ont été: gastro-intestinal: dans une seule journée de dosage des études dans lesquelles les événements indésirables ont été recueillies pendant 7 jours, des nausées (20) et des vomissements (12) ont été enregistrées comme des événements indésirables après la période d'évaluation de l'efficacité de 24 heures. Hépatique: Dans les essais comparatifs, l'élévation des ASAT et ALAT (ALT: 9). Cardiovasculaire: hypertension (1) hypotension, l'angine de poitrine, la fibrillation auriculaire, et la syncope ont été observés rarement. Système nerveux central: Vertiges (5), l'insomnie (5), l'anxiété (2), somnolence (1). Un cas compatible avec, mais pas de diagnostic, des symptômes extrapyramidaux a été rapporté chez un patient traité avec KYTRIL Tablets. Hypersensibilité: De rares cas de réactions d'hypersensibilité, parfois sévères (par exemple, l'anaphylaxie, l'essoufflement, hypotension, urticaire) ont été rapportés. Autres: Fever (5). Souvent des événements associés à la chimiothérapie ont également été rapportés: une leucopénie (9), une diminution de l'appétit (6), une anémie (4), alopécie (3), la thrombocytopénie (2). Plus de 5000 patients ont reçu KYTRIL injectable dans les essais cliniques. Le tableau 5 donne les fréquences comparatives des cinq événements fréquemment rapportés indésirables (/ 3) chez les patients recevant KYTRIL Injection, 40 mcg / kg, dans les essais de chimiothérapie seule journée. Ces patients ont reçu une chimiothérapie, principalement le cisplatine, et des liquides intraveineux pendant la période de 24 heures après l'administration d'injection KYTRIL. Tableau 5. Effets indésirables principaux dans les essais cliniques - Single-Day Chimiothérapie En l'absence d'un groupe placebo, il existe une incertitude quant au nombre de ces événements devrait être attribuée à KYTRIL, sauf pour les maux de tête, ce qui était nettement plus fréquent que dans groupes de comparaison. Radiation-nausées et vomissements induits: Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables rapportés par les patients recevant KYTRIL Tablets et la radiothérapie concomitante sont similaires à ceux rapportés par les patients recevant KYTRIL comprimés avant la chimiothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, asthénie, et la constipation. Maux de tête, cependant, était moins répandue dans cette population de patients. SURDOSAGE Il n'y a pas de traitement spécifique pour le chlorhydrate de granisétron surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être donné. Surdosage jusqu'à 38,5 mg d'injection de chlorhydrate de granisétron a été rapporté sans symptômes ou seulement l'apparition d'un léger mal de tête. DOSAGE ET ADMINISTRATION émétisante Chimiothérapie: La posologie recommandée pour les adultes de KYTRIL oral (chlorhydrate de granisétron) est de 2 mg une fois par jour ou 1 mg deux fois par jour. Dans le 2 mg une fois par jour le régime, deux 1 mg ou 10 ml de KYTRIL Solution orale (2 cuillerées à café, ce qui équivaut à 2 mg de granisétron) sont donnés jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie. Dans le schéma 1 mg deux fois par jour, le premier comprimé de 1 mg ou une cuillerée à café (5 ml) de KYTRIL Solution orale est donnée jusqu'à 1 heure avant la chimiothérapie, et la seconde tablette ou deuxième cuillerée à café (5 ml) de KYTRIL Oral Solution, 12 heures après le premier. Soit le régime est administré uniquement le jour (s) la chimiothérapie est administrée. la poursuite du traitement, sans la chimiothérapie n'a pas été jugé utile. Utilisation chez les personnes âgées, chez les patients pédiatriques, insuffisance rénale Les patients ou Hépatiquement dépréciés Patients: Aucun ajustement de la posologie est recommandée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocinétique.). Radiation (Soit Irradiation Total Body ou fractionnés abdominale Radiation): La posologie recommandée pour les adultes de KYTRIL oral est de 2 mg une fois par jour. Deux 1 mg ou 10 ml de KYTRIL Solution orale (2 cuillerées à café, ce qui équivaut à 2 mg de granisétron) sont prises en 1 heure de rayonnement. Utilisation de pédiatrie: Il n'y a pas d'expérience avec KYTRIL orale dans la prévention des nausées induites par le rayonnement et les vomissements chez les patients pédiatriques. Utilisation chez les personnes âgées: Aucun ajustement de la posologie est recommandée. COMMENT Tablets FOURNIS: Blanc, triangulaires, biconvex, les comprimés pelliculés comprimés sont debossed K1 sur une face. 1 mg unité d'utilisation 2s: NDC 0004-0241-33 1 mg SUP 20s: NDC 0004-0241-26 (destiné à un usage institutionnel) de magasin entre 15F). Garder le récipient fermé hermétiquement. Protéger de la lumière. Solution orale: Clair, couleur orange, l'orange, 2 mg / 10 ml, dans 30 ml bouteilles en verre ambré avec des fermetures de sécurité pour enfants: NDC 0004-0237-09 Magasin à 25F) voir contrôlée USP température ambiante. Garder le flacon bien fermé et stocké dans une position verticale. Protéger de la lumière. Distribué par Roche Laboratories Inc. Nutley, New Jersey 07110-1199 Révisé: Juin 2001 - Pour marquer cette page (l'ajouter à vos favoris), s'il vous plaît cliquer sur l'image à gauche. - Si vous souhaitez faire un lien vers cette page, vous pouvez le faire en se référant à l'adresse URL ci-dessous de cette ligne. http://www. theodora. com/drugs/kytriloralsolutionkytriltabletsrochelaboratories. html Cette page a été modifiée le 30-JUN-07 copie Copyright 1995-2007 ITA tous droits réservés. CTR070611